当前位置 : 【医师报肿瘤频道】王绿化、毕楠教授新研究：精准个体化动态监测，液体活检助力肺癌PACIFIC策略优化｜SCI之窗
多年来，同步放化疗一直是不可手术局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的根治性手段，但其疗效有限，半数患者1年内出现疾病复发。根据PACIFIC研究结果，化放疗(CRT)联合巩固免疫治疗已更新为不可手术LA-NSCLC的标准治疗，其5年PFS和OS分别达到33.1%和42.9%，意味着更多的患者可通过放疗联合药物治疗实现临床治愈。
然而，仍有部分患者通过传统放化疗即可得到很好的疾病控制，且并非所有患者都对免疫治疗存在响应。因此，寻找可以反映患者预后、预测治疗疗效的生物标志物至关重要。除常见的PD-L1水平、肿瘤突变负荷外，肿瘤内异质性及克隆新抗原等因素也是目前影响患者预后及免疫治疗耐药机制的研究热点，而放疗及PACIFIC模式下的相关探索甚少。
着眼此问题，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队开展了一系列探索研究，其中一项研究成果近日在《Cancer Letters》（IF=9.7）发布。此研究通过对本中心前瞻性入组患者的外周血ctDNA及公共数据库肿瘤组织的基因组数据进行分析，发现肿瘤克隆性与放化疗及巩固免疫治疗疗效间存在相关性，其衍生分子指标及ctDNA状态可以较好地预测LA-NSCLC的预后和疗效，为巩固免疫治疗的决策提供更多参考。
首先，本研究通过分析TCGA组织测序数据发现：接受放疗的LA-NSCLC患者中，基因分子指标mmVAF与肿瘤克隆性突变占比存在正相关性（图1A），且高mmVAF提示患者预后较差（图1B）。
（图1）A.肿瘤组织中mmVAF与克隆突变占比相关性；B.不同mmVAF患者OS的KM曲线
为验证这一发现，研究团队前瞻性入组83例接受放疗的LA-NSCLC患者，收集不同时点（基线、放疗中4周、放疗后1月、放疗后3月、疾病进展）的外周血样本，采用肺癌放疗基因Panel进行ctDNA检测（图2A）。
在该队列的外周血样本ctDNA中，进一步确认了mmVAF与肿瘤克隆性的关联（图2B），并发现基线高mmVAF的患者同样具有不良预后趋势（图2C）。
（图2）A.前瞻性研究流程；B.外周血ctDNA中mmVAF与克隆突变占比相关性；C.不同mmVAF患者OS的KM曲线
继而，关注外周血ctDNA的动态变化情况，分析发现：在放化疗后1月时，ctDNA阴性患者的预后显著优于ctDNA阳性患者（图3A）；且ctDNA阴性患者接受巩固免疫治疗并未能观察到明显的PFS改善，而ctDNA阳性患者则能从免疫治疗中得到显著的PFS提升（图3B）；此外，在ctDNA阳性患者中，高mmVAF患者将更能够从免疫治疗中得到获益（图3C）。
（图3）A.放疗后1月时不同ctDNA状态患者PFS的KM曲线；B.ctDNA状态、免疫治疗四分类患者PFS的KM曲线；C.mmVAF状态、免疫治疗四分类患者PFS的KM曲线
最后，对基因分子指标mmVAF进行动态分析，结果提示与基线mmVAF相比，放疗4周或放疗后1月时，该指标上升的患者预后差（图4A）。并且，相较于指标下降或不变的患者，该类上升患者接受免疫巩固治疗，可明显延长PFS，尤其是无远处转移生存（图4B）。
（图4）A.放疗4周或放疗后1月时，mmVAF不同动态变化患者PFS的KM曲线；B.mmVAF不同动态变化、免疫治疗四分类患者DMFS的KM曲线
专家介绍
王绿化 教授
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长
中央保健会诊专家
国务院政府特殊津贴专家
深圳市国家级领军人才
中华医学会理事
中华医学会放射肿瘤学分会前任主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会主任委员
国际食管疾病学会中国分会（CSDE）主席
国家肿瘤规范化诊治质控中心常务副主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组副组长
国家肿瘤质控中心放射治疗质控专家委员会指导委员
中华医学会北京放射肿瘤学分会副主任委员
毕楠 教授
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任
美国密歇根大学博士后访问学者
中华医学会放疗分会青年学组副组长
中国抗癌协会放疗专委员会青委副主委
中国医师协会放疗转专委员会肺癌学组副组长
CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员; 《小细胞肺癌指南》执笔专家
《中华放射肿瘤学杂志》编委、 《肿瘤临床与康复》副主编
文章来源：医师报肿瘤频道微信公众号
